L'action se déroule principalement en Italie, où une organisation secrète, la Social Welfare Agency, combat le terrorisme d'une curieuse manière. En effet, les membres chargés de faire le sale boulot sont des petites filles âgées tout au plus d'une douzaine d'années, enrôlées malgré elles et devant accomplir des missions plus cruelles les unes que les autres. Leur point commun ? Elles ont toutes subi un préjudice moral et physiquement mortel, si bien que leur survie repose sur un domaine de la recherche médical top secret : les corps artificiels. Ce nouveau corps leur procure une force et une vitesse d'exécution largement au-dessus de la normale, ce qui est parfait pour les missions sur le terrain qui consistent le plus souvent à éliminer une cible, ou à protéger une personne importante... Le décalage entre l'âge apparent et le talent de ces tueuses procure alors un important avantage stratégique. Afin d'être efficace, cette Gunslinger Girl est conditionnée et prise en charge par un superviseur adulte désigné par l'organisation. Un lavage de cerveau ayant effacé la mémoire de ces fillettes, le premier travail de leur nouveau tuteur est de leur donner un nouveau prénom...
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